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Brandon Richard Flowers commence sa carrière musicale en intégrant le groupe Blush Response mais quitte vite ses partenaires qui souhaitent s'installer à Los Angeles. Répondant à une annonce, il intègre ensuite The Killers au poste de chanteur et parolier aux côtés de Dave Keuning (guitare), Mark Stroermer (basse) et Ronnie Vannucci. Les Killers sortent leur premier opus Hot Fuss en 2004. Porté par le titre « Somebody Told me », le succès est quasi immédiat notamment au Royaume-Uni où l'album se classe à la première place des charts. Le groupe s'impose comme l'une des valeurs
sûres du rock actuel avec les albums Sam's Town (2006), Sawdust (2007) et Day & Age (2008) mais annonce une pause un an plus tard.
Le 11 février 2010, la mère de Brandon Flowers décède d'une tumeur au cerveau. Il s'enferme alors dans les studios pour enregistrer avec Stuart Price (The Killers, Scissor Sisters, New Order), Daniel Lanois (U2, Bob Dylan, Neil Young) et Brendan O'Brien (Pearl Jam, The Bravery, Stone Temple Pilots) son premier album solo, Flamingo sorti en septembre 2010.